由安潔莉娜裘莉的乳癌基因來看癌症體質及 「兩擊理論」-癌細胞不是突然冒出來的

在診間，有時我會幫病人做基因檢測，發現他們帶有像安潔莉娜裘莉那樣的BRCA乳癌基因突變。當病人聽到「乳癌基因」這四個字，眼神常常會突然僵住，緊接著問我一句：「張醫師，那我是不是一定會得癌症？」

我的回答總是：「不是 !」因為我知道，這不是命運的句點，而是知識的起點。事實上，這背後藏著一個關鍵、卻常被忽略的觀念：癌症從來不是一夜之間突然冒出來的，而是身體的防線，在一次次的疲憊與損傷中，終於被突破的結果。

 

我們的基因，有兩套備份：一套來自爸爸，一套來自媽媽

想像一下家裡的無線網路系統有兩套，一條斷了，還有一條能撐著。這其實就是我們身體基因的設計邏輯。每一個重要基因，我們都有兩套，這兩備份就叫「對偶基因（alleles）」。如果其中一份出了問題，另一份還能維持功能、修復錯誤，讓細胞繼續正常工作。

像BRCA1這個腫瘤抑制基因，它的工作就是幫忙修補受損的DNA，避免錯誤累積出現癌變。就算一個人天生帶有一個BRCA突變（這就是第一擊），也不代表一定會得癌症，因為另一條線還在幫忙守著。

 

癌症不是「突變一次」就出現，而是「兩擊中標」才會失控

這背後的理論，被稱為「兩擊理論（two-hit hypothesis）」，是美國醫學家Knudson在1971年提出的。他發現，有些小孩一出生就帶著第一個基因突變，但真正形成視網膜母細胞瘤的關鍵，是之後細胞內再發生第二個突變。當兩套防線都失守，癌細胞才開始快速增生。

這就像是家裡的煞車系統，一邊壞了還有得修，但如果兩邊同時失靈，車子就可能暴衝。對於帶有BRCA突變的人來說，第二擊可能發生在身體的某個乳腺細胞、卵巢細胞、甚至胰臟或攝護腺細胞裡，一旦發生，風險就會大大提高。

 

BRCA不是每一個突變都會致癌，但兩條都壞了，它就會變成驅動基因

在癌症的世界裡，有些基因突變只是「旁觀者」，有些則真正參與了癌症的發展，成為「驅動基因突變（driver mutation）」。BRCA1與BRCA2的突變，如果只是單一等位基因突變，仍有備援；但當兩個等位基因都喪失功能時，就會變成真正的驅動基因，讓細胞的DNA修補能力徹底崩潰，基因體不穩定，癌細胞就此起飛。

這也是為什麼有些帶有BRCA雙突變的乳癌、卵巢癌患者，對PARP抑制劑（如olaparib）這類藥物反應特別明顯。因為這些癌細胞本來就沒有修復能力，再堵住最後的備援路線，它們就無法生存。這種策略，我們稱為「合成致死（synthetic lethality）」，是目前精準醫療非常重要的一部分。

 

不是所有BRCA突變都是驅動基因，有些只是順路經過的變異

在基因檢測報告中看到BRCA突變，很多人第一反應是緊張。但其實，不是每個BRCA突變都會變成驅動基因。有些是「意義不明變異（VUS）」，我們現在還無法確定它的影響。有些則是「乘客突變（passenger mutation）」，它們出現在癌細胞內，但並不是癌症發生的主因。

所以我們必須進一步分析：這個突變是否已經導致基因功能喪失？是否已經發生了所謂的第二擊（第二次基因受損）？是否伴隨有同源重組修復缺陷指數偏高（HRD分數），或整體基因突變負荷過高（TMB，Tumor Mutational Burden）的情況？這些都是我們在解讀一個BRCA突變時，非常關鍵的判斷依據，能幫助我們更準確地評估風險，並選擇合適的治療策略。

 

我們無法決定出生的基因，但可以決定怎麼面對風險

這也是為什麼安潔莉娜裘莉在得知自己帶有BRCA突變後，選擇了預防性乳房切除手術。她的選擇不是出於恐懼，而是出於理解與主動。因為她明白，與其等第二擊發生，不如在第一擊之後就先保護自己。不過，那是將近十年前的決定。如今醫療科技進步非常多，對於大多數人來說，也不一定需要做到那麼徹底。

現在我們有更多彈性的選擇：定期接受MRI、超音波追蹤，加上調整誘發因素，這些方法讓我們能在不影響生活品質的情況下，守住對抗第二擊的防線，把風險降到最低。

 

癌細胞從來不是一夜之間長出來的，而是一步步、慢慢失守的結果

如果我們能更早知道、早點理解、早點做決定，就不需要等癌症發生才來搶救。我們不能決定出生時拿到什麼基因，但我們可以決定用什麼方式，積極有效避免誘發癌症，活出我們的下一步。

參考資料
Knudson AG. Mutation and Cancer: Statistical Study of Retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA. 1971

https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.68.4.820